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Santé des hommes

Examen des récents essais cliniques sur la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie sous ventilation assistée: une perspective de l’université

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Les essais cliniques évaluant la thérapie antimicrobienne contre la pneumonie nosocomiale se heurtent à de nombreux obstacles pour produire des données largement applicables, favorables à des pratiques médicales sûres et capables de démontrer les avantages distincts d’une forme de thérapie par rapport aux autres. devrait améliorer leur qualité globale Ces mesures comprennent l’inscription de populations de patients clairement définies qui présentent une forte probabilité de pneumonie nosocomiale, l’utilisation de mesures diagnostiques pour confirmer la présence d’infections des voies respiratoires inférieures et l’inclusion de distributions d’agents pathogènes largement répandues. est applicable à la majorité des patients développant une pneumonie nosocomiale

La classification de la pneumonie nosocomiale est en évolution à mesure que les types de patients qui développent cette infection se diversifient. Un plus grand nombre de patients sont identifiés avec une pneumonie nosocomiale due à des bactéries multirésistantes aux médicaments MDR, à l’intérieur et à l’extérieur de l’hôpital. En plus du bassin changeant de patients atteints de pneumonie nosocomiale, les planificateurs d’essais cliniques doivent être conscients des dangers associés à l’administration de régimes de traitement antimicrobiens initiaux inappropriés aux patients atteints d’une infection grave en raison de l’augmentation de la résistance aux antimicrobiens , nous abordons une ère pré-bio-biotique dans laquelle les patients infectés par des agents pathogènes spécifiques, notamment Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa et MDR Enterobacteriaceae, reçoivent fréquemment un traitement antimicrobien initial inapproprié. Cette brève revue mettra en évidence certains des obstacles rencontrés par les planificateurs de clinique l essais pour pneumonie nosocomiale et propose des stratégies potentielles visant à minimiser leur impact sur la conduite de ces enquêtes

Diagnostic inexact de la pneumonie nosocomiale

Les infiltrats pulmonaires sont fréquents chez les patients souffrant d’insuffisance respiratoire aiguë qui nécessitent une ventilation mécanique La capacité à séparer les causes infectieuses et non infectieuses d’infiltrats pulmonaires chez les patients suspects de pneumonie nosocomiale reste l’un des problèmes les plus difficiles dans la prise en charge des infections nosocomiales. initier une thérapie antimicrobienne précoce appropriée en présence d’une infection peut entraîner une morbidité excessive et l’utilisation inutile d’antibiotiques peut favoriser la pharmacorésistance, soulignant l’importance d’établir un diagnostic précis Pour surmonter la limitation du diagnostic inexact de la pneumonie nosocomiale, les chercheurs se sont principalement appuyés sur la culture quantitative des échantillons des voies respiratoires inférieures pour établir ou confirmer le diagnostic Cependant, la limitation majeure de l’utilisation des cultures des voies respiratoires inférieures pour diagnostiquer la pneumonie nosocomiale est que les échantillons ne peuvent être obtenus que de patients recevant une ventilation mécanique. ionFagon et al ont mené un essai clinique comparant la quinupristine-dalfopristine à la vancomycine pour le traitement de la pneumonie nosocomiale due aux bactéries Gram positif. En plus des critères cliniques, la décision d’inclure les patients dans l’étude était basée sur des résultats positifs de culture expectorée. des échantillons d’expectorations ou d’aspiration endotrachéale qui ont révélé & gt; les cellules polymorphonucléaires et & lt; des cellules épithéliales squameuses par champ de faible puissance, des échantillons d’aspiration transtrachéale, des échantillons de lavage bronchoalvéolaire avec un seuil de × unités formant des colonies cfu / mL, des échantillons de brosse protégés avec un seuil de × cfu / mL ou des échantillons de liquide pleural. inclure des patients avec au moins un organisme Gram positif En utilisant ces critères microbiologiques stricts pour l’inscription à l’étude, ces chercheurs ont trouvé un traitement ou une amélioration clinique chez les patients recevant la quinupristinodalfopristine et les patients recevant un pourcentage de vancomycine,%; % d’intervalle de confiance, -% à% dans la population bactériologiquement évaluable Le taux observé de guérison ou d’amélioration clinique de la vancomycine dans cette étude est parmi les plus bas dans la littérature, en particulier pour le sous-groupe avec S. aureus résistant à la méthicilline. critères plus rigoureux utilisés pour établir un diagnostic de pneumonie nosocomiale dans l’étudeL’avantage d’utiliser des critères microbiologiques rigoureux pour le diagnostic de la pneumonie nosocomiale est qu’elle peut ralentir l’inscription à l’essai clinique et / ou sélectionner une sous-population particulière de patients atteints de pneumonie nosocomiale Kollef et al ont mené un essai pour déterminer si un tube endotrachéal revêtu d’argent réduirait l’incidence de pneumonie associée à la ventilation confirmée microbiologiquement. VAP Une culture quantitative du liquide de BAL a été effectuée si la PAV était soupçonnée ou si un nouvel infiltrat radiographique et des signes cliniques admissibles étaient détectés. Les enquêteurs ont prévu un taux de PVA de% dans le groupe de contrôle pour justifier la taille de l’échantillon pour l’effet désiré de l’intervention Cependant, le taux de PVA dans le groupe témoin était la moitié de ce%, et il a fallu près de plusieurs années aux investigateurs pour achever les études. Une autre explication du faible taux de PAV dans cette étude est que tous les sites d’étude utilisaient des faisceaux visant à réduire la PAV. L’utilisation de la sonde endotrachéale revêtue d’argent réduit significativement la mortalité et la durée d’hospitalisation. de ces faisceaux peut avoir minimisé la capacité de l’investigateur à détecter des différences statistiquement significatives dans les critères secondaires en raison du faible taux global de PVA. Une étude de l’iséganan pour la prévention de la PAV a aussi délibérément utilisé un seuil bas pour établir le diagnostic de pneumonie Bien que l’investigation ait été un défi à réaliser, elle a établi l’incapacité de l’iséganan à prévenir la PAV dans un sens clinique. La mise en place du diagnostic de pneumonie nosocomiale, en particulier chez les patients ne recevant pas de ventilation mécanique, continuera d’être un obstacle majeur pour les investigateurs. L’utilisation de critères cliniques établis, en plus de la confirmation microbiologique de la présence d’infection, devrait être exigée. aboutir à plus d’études utilisant des patients atteints de PVA pour établir l’efficacité de nouveaux antibiotiques et d’autres produits thérapeutiques pour la pneumonie nosocomiale

Sélection non représentative ou étroite du patient

éradication des organismes infectants% vs%; P = était plus élevé dans le groupe traitement combiné que dans le groupe monothérapie L’étude de Heyland et al excluait% des patients initialement dépistés, y compris les patients déjà colonisés ou infectés dans les voies respiratoires par un organisme non sensible à l’un des médicaments étudiés Les patients exclus étaient plus susceptibles d’être infectés par des agents pathogènes résistants aux antibiotiques et peuvent avoir fourni un meilleur aperçu des limites des schémas antimicrobiens étudiés et des patients ayant été immunodéprimés, ayant déjà reçu l’un des antimicrobiens étudiés ou ayant une maladie chronique. Par exemple, Beardsley et al ont évalué les patients atteints de PAV et ont montré que la sensibilité locale des bactéries Gram négatif à la pipercilline-tazobactam et au céfépime était respectivement de% et% parmi les isolats Gram-négatifs résistants au pipercillin-tazobactam et au céfépime, ciprofloxacine était active dans <%> et l’amikacine était active contre>%, ce qui donnait une sensibilité globale de>% avec l’ajout d’amikacine L’inscription d’un plus grand nombre de patients infectés par des pathogènes potentiellement résistants aux antibiotiques dans les essais de pneumonie nosocomiale devrait améliorer la capacité de déterminer les limites de régimes antibiotiques spécifiques, par exemple l’addition d’un aminoglycoside pour une polythérapie le traitement de VAPB en raison de la prévalence croissante de PVA due aux bactéries MDR, de tels agents pathogènes devraient être inclus dans tout essai d’un nouvel agent antimicrobien contre cette infection. Un traitement antimicrobien combiné est généralement nécessaire initialement pour fournir une couverture maximale aux bactéries gram-négatives MDR. , il peut être difficile de définir l’impact d’un nouvel agent antimicrobien sur la pneumonie nosocomiale Plusieurs options existent pour remédier à cette situation difficile Premièrement, des objectifs alternatifs peuvent être planifiés dans la conception des futurs essais cliniques Par exemple, un nouvel antibiotique à couverture améliorée les agents pathogènes forMDR devraient être évalués pour Deuxièmement, des techniques de diagnostic microbiologique rapides et de plus en plus disponibles peuvent être incorporées dans les essais cliniques afin de minimiser la durée de la couverture empirique avec la polythérapie. Troisièmement, il faut envisager une monothérapie avec un spectre élargi nouvellement développé. Comparaison avec des traitements antibiotiques traditionnels Un autre exemple de la façon dont la sélection des patients peut influencer les essais cliniques a été démontré par les études du ceftobiprole. Résultats des essais cliniques de phase précoce et simulations de Monte Carlo suggérés schémas thérapeutiques pour le ceftobiprole: IV par voie intraveineuse pour le traitement des infections gram-positives et mg IV toutes les h -h infusions pour le traitement empirique des infections gram-positives et gram-négatives mixtes Deux essais cliniques de phase III ont été complétés avec ceftobiprole pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous premier plot Les taux de guérison clinique étaient similaires dans les groupes de ceftobiprole% et de vancomycine . La deuxième étude comprenait des patients souffrant de diabète diabétique et de bactéries mixtes. Infections de la peau et de la peau et comparaison du ceftobiprole mg IV toutes les h avec vancomycine g IV toutes les heures et tous les jours de ceftazidime g tous les jours. Les taux de guérison clinique dans cet essai étaient également similaires dans les groupes% et ceftobiprole. On a également comparé in vitro le ceftobiprime à des taux de guérison clinique plus faibles et à une mortalité hospitalière plus élevée chez les patients présentant une pneumonie nosocomiale. VAP, en particulier chez les patients & lt; L’explication possible des différences dans les résultats pour le sous-groupe VAP de l’étude sur le ceftobiprole était que la posologie du médicament n’était pas suffisante, en particulier chez les patients ayant reçu une réanimation liquidienne agressive, avait des volumes accrus Ce profil correspond à des groupes de patients spécifiques, y compris ceux ayant subi un traumatisme grave et un choc septique pendant la phase de réanimation de leurs blessures. Des résultats similaires en ce qui concerne l’administration insuffisante du traitement sont survenus lors d’un essai d’évaluation. Bien que ces études n’abordent pas directement la question de savoir comment l’administration du traitement influe sur les résultats, elles suggèrent que les futurs essais cliniques devraient être conçus pour des populations particulières pour lesquelles l’administration peut influencer l’activité de la tigécycline par rapport à l’imipénem pour traiter la pneumonie nosocomiale. de l’antibiotique et clinique tats

Incapacité d’obtenir un consentement éclairé

La difficulté à obtenir un consentement éclairé est un problème bien reconnu dans la conduite d’essais cliniques impliquant des patients gravement malades. Les stratégies d’inscription des patients gravement malades dans l’unité de soins intensifs présentent des défis uniques Peu de patients peuvent consentir seuls en raison d’une cognition altérée Harvey et al ont mené une étude pour déterminer la proportion de patients gravement malades capables de consentir à participer à un essai contrôlé randomisé et si un consentement relatif pourrait être obtenu conformément à la permission du comité d’éthique pour les patients incapables de fournir un consentement Une très faible proportion de patients ont été capables de donner leur consentement avant la randomisation% En raison de la forte mortalité hospitalière%, seulement environ un tiers des patients restants pouvaient fournir un consentement rétrospectif Cette étude met en évidence les difficultés rencontrées pour obtenir un consentement critique. patients malades à participer à Ceci est particulièrement important pour les essais impliquant VAPKollef et al et Rello et al ont éprouvé des problèmes pour obtenir le consentement pour leur étude pilote d’une sonde endotrachéale enduite d’argent. tube; ces problèmes ont été résolus lorsque les investigateurs ont participé à l’étude multicentrique. La résolution des problèmes a été accomplie en établissant un processus éducatif pour tous les investigateurs visant à optimiser le processus de consentement pour les études impliquant des patients gravement malades. pourrait obtenir un consentement éclairé; Cela accroît la capacité des investigateurs à obtenir un consentement éclairé et la qualité du processus de consentement. Une autre limite du processus de consentement chez les patients gravement malades est que, même après leur sortie de l’unité de soins intensifs, de nombreux patients présentent des déficiences cognitives importantes. Selon les règlements locaux et l’approbation du comité d’éthique, les chercheurs devraient collaborer avec le comité d’étude ou le comité d’éthique de leur hôpital afin d’identifier des stratégies réalisables visant à optimiser le processus de consentement pour un examen critique. patients malades

Distribution pathogène non représentative

Les données du Système national de surveillance des infections nosocomiales ont révélé que S aureus% était l’agent pathogène le plus fréquemment associé à la PAV, suivi par P aeruginosa%, espèces d’Enterobacter%, Klebsiella pneumoniae% et espèces d’Acinetobacter% . Les États ont également constaté que les espèces S aureus, P aeruginosa et Acinetobacter étaient les causes les plus fréquentes de pneumonie nosocomiale Ceci est particulièrement problématique car ces pathogènes sont reconnus comme membres du groupe ESKAPE Enterococcus faecium, S aureus, K pneumoniae, Acinetobacter baumanii, P aeruginosa, et les espèces Enterobacter pour lesquelles une résistance accrue aux antimicrobiens est particulièrement préoccupante L’exclusion de ces pathogènes potentiellement résistants aux antibiotiques d’un essai clinique de pneumonie nosocomiale limiterait la capacité des chercheurs et des cliniciens à déterminer l’efficacité et les limites globales d’une Régime antimicrobien particulier En outre, il semble maintenant que les doses de quinolones dans certains de ces essais antérieurs aient été insuffisantes, en particulier pour le traitement des agents pathogènes à haut risque. , comme P aeruginosa Un essai plus récent d’une dose plus élevée d’une quinolone pour pneumonie nosocomiale a démontré la non-infériorité à l’imipénème, mais encore une fois, le nombre de patients infectés par P aeruginosa ou Acinetoibacter était petit. pathogènes dans les essais cliniques de pneumonie nosocomiale est mis en évidence par l’expérience d’un établissement qui a utilisé une faible dose de méropénem pour le traitement de la pneumonie due aux pathogènes à Gram négatif, y compris P aeruginosa L’utilisation de mg de méropénem a entraîné une la résistance et l’échec du traitement, en particulier chez P. aeruginosa, ce qui a conduit les chercheurs à adopter une nouvelle approche visant à optimiser la dose initiale et l’administration pharmacocinétique du méropénem jusqu’à ce que les données sur la sensibilité aux antimicrobiens soient disponibles

Administration de traitements inappropriés et / ou inadéquats

L’administration d’un régime antibiotique initial approprié, à savoir un régime antibiotique auquel les agents pathogènes sont sensibles sur la base de tests de sensibilité in vitro, doit être considérée comme l’un des principaux objectifs de toute étude antimicrobienne de la pneumonie nosocomiale. Cette association a également été démontrée pour d’autres infections graves, y compris l’infection sanguine et le sepsis sévère Ces résultats suggèrent fortement que les régimes de traitement antimicrobiens pour nosocomial les essais de pneumonie doivent être sélectionnés en fonction de la présence ou de l’absence de facteurs de risque d’infection potentiellement résistante aux antibiotiques, par exemple hospitalisation récente, hospitalisation, hémodialyse actuelle, état immunodéprimé, infection tardive ou exposition préalable aux antibiotiques pendant l’hospitalisation actuelle. Plusieurs études cliniques ont démontré les problèmes associés à l’administration de schémas antimicrobiens initiaux inappropriés. Dans une étude de la circulation sanguine associée à un cathéter, les patients recevant du linézolide dont les résultats de culture étaient négatifs ou une bactériémie à Gram négatif présentaient un risque accru de décès. analyse de survie Cette différence de mortalité semble être principalement attribuable aux différences dans le traitement approprié de bactériémie Gram négatif entre les bras de traitement. Les résultats de cette étude ont abouti à un avertissement de la Food and Drug Administration que les patients avec des infections sanguines liées au cathéter peuvent être Cependant, du point de vue de la conception d’un essai clinique, l’avertissement montre l’importance de s’assurer que les chercheurs sont conscients de la nécessité de fournir une couverture appropriée pour les agents pathogènes probables qui causent le risque de mortalité. infections nosocomiales, respect ss du spectre de l’antibiotique étudié En outre, des tentatives devraient être faites pour utiliser des schémas de dosage uniformes pour le traitement de la pneumonie nosocomiale HAP et VAP pour éviter la confusion parmi les prescripteurs traitant les patients avec ces infections

Incapacité de démontrer un effet antibiotique sur les points finaux cliniques et microbiologiques

La taille inadéquate de l’échantillon a été une limitation de nombreux essais de pneumonie nosocomiale, limitant leur capacité à démontrer un effet antibiotique. Au lieu d’une taille d’échantillon adéquate, les chercheurs ont mené des méta-analyses d’essais de pneumonie nosocomiale pour identifier les effets antibiotiques possibles. les méta-analyses ne sont pas assez rigoureuses et ne sont pas reconnues par les organismes de réglementation pour confirmer la présence d’un effet antibiotique. De même, les essais antimicrobiens, généralement conçus pour démontrer la non-infériorité, ont souvent choisi des marges de non-infériorité. Cependant, un récent panel de la Food and Drug Administration a souligné qu’une marge de non-infériorité de% serait la limite pour accepter des essais cliniques récents d’antibiotiques pour les infections cutanées et de structure cutanée Theravance a démontré avec succès que son antibiotique, la télavancine , rencontré la marge de non-infériorité en% essais cliniques de phase III Cependant, Targanta et Arpida n’ont pas; Seuls les essais de phase III de l’oritavancine et de l’iclaprim ont atteint la marge de non-infériorité. L’implication des essais de pneumonie nosocomiale est qu’ils seront également tenus à cette norme plus stricte Ceci est particulièrement important et souligne la nécessité d’établir l’efficacité clinique des médicaments de contrôle En résumé, les essais cliniques récents sur la pneumonie nosocomiale ont été décevants en raison de l’émergence rapide de la résistance aux antimicrobiens et du nombre limité de nouveaux médicaments antimicrobiens disponibles dans les essais cliniques de pneumonie nosocomiale par placebo. les futurs examens de nouvelles thérapies pour la pneumonie nosocomiale devraient être soigneusement conçus et mis en œuvre pour optimiser la probabilité d’obtenir des résultats cliniquement pertinents et scientifiquement valables. Cela inclura probablement l’utilisation de stratégies diagnostiques et de gestion émergentes pour la pneumonie nosocomiale afin d’optimiser l’identification. de différences significatives entre les thérapies comparées

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels MHK a été consultant pour Bard, Pfizer et Kimberly-Clark et membre du bureau des conférenciers pour les commandites Bard, Merck, Pfizer, Astellas et AstraZenecaSupplement. Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Workshop on Questions relatives à la conception d’essais cliniques de médicaments antibactériens pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie sous ventilation assistée », commandité par la Food and Drug Administration des États-Unis, la American Infectious Diseases Society, l’American Thoracic Society et la Société grippe aviaire. de la médecine de soins critiques, avec le soutien financier de la recherche pharmaceutique et des fabricants de l’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuticals, et Forest Pharmaceuticals

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