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Hématologie-oncologie

La mortalité, la mortalité attribuable et les événements cliniques en tant que points limites pour les essais cliniques de pneumonie sous ventilation assistée et de pneumonie acquise en milieu hospitalier

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Le choix des points finaux pour les essais thérapeutiques de la pneumonie associée à la ventilation et de la pneumonie nosocomiale doit faire l’objet d’un examen attentif, car il s’agit de complications d’une maladie grave. Il peut être difficile de distinguer les conséquences de la pneumonie acquise. VAP et HAP des manifestations des maladies sous-jacentes, et il est important de déterminer leur ampleur incrémentielle, de planifier les effets possibles du traitement et, ainsi, les calculs de taille de l’échantillon Dans cet article, nous discutons la mortalité, la mortalité attribuable, et le temps En raison de la rareté des données sur les PAV, nous nous concentrons principalement sur les PAV. Dans une revue systématique des essais applicables, PAV semble avoir une légère unité de soins intensifs et une faible mortalité attribuable aux hôpitaux. durées prolongées du séjour en unité de soins intensifs, séjour à l’hôpital et ventilation mécanique En raison de ces résultats, des essais de supériorité du traitement VAP qui utilisent la mortalité comme point final principal ne sont pas possibles. Des études d’équivalence sont possibles, mais il y a des implications de taille d’échantillon. la meilleure option pour l’essai dans le futur

Les essais cliniques sont des outils indispensables pour générer de nouvelles connaissances et tester des options thérapeutiques pour soigner des patients gravement malades. La conception d’un essai est un facteur crucial pour déterminer si ces objectifs doivent être atteints, et l’un des aspects les plus importants du point de terminaison approprié Ceci est illustré par les difficultés à concevoir des essais cliniques impliquant la pneumonie ventilatoire associée à la PAV et la pneumonie nosocomiale HAP HAP et PAV continuent d’être la cause de la morbidité nosocomiale, et de nouveaux, prouvés, diagnostiques et thérapeutiques des stratégies sont nécessaires En particulier, avec la prévalence croissante des agents pathogènes multirésistants, de nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires. L’évaluation de ces nouveaux traitements nécessitera des essais cliniques correctement conçus avec des critères appropriés. Dans ce contexte, quel est le point final approprié pour une PAV? et / ou essai HAP Dans cet article, nous examinons la pertinence de la mortalité, la mortalité attribuable, Nous nous concentrerons sur la PAV, car la documentation applicable à la PAV est clairsemée, bien que les principes soient les mêmes pour ces deux maladies. Un critère d’évaluation idéal présente les caractéristiques suivantes le résultat devrait être objectif et la subjectivité devrait être faible entre les observateurs. Les résultats subjectifs introduisent un bruit inutile, ce qui peut nuire à la capacité de détecter un effet du traitement. Deuxièmement, le point final choisi devrait être facilement et reproductible. un essai si un point final ne peut être mesuré que par intermittence ou non par toutes les institutions menant l’essai Troisièmement, le point final devrait avoir une validité interne, c’est-à-dire être directement lié à la maladie étudiée et au traitement de la maladie, si efficace, devrait être capable d’influencer le résultat Enfin, le point final choisi devrait avoir une validité externe ou être généralisé Il étudie et est cliniquement important De cette manière, mener un essai avec un point final qui n’est pas important pour les populations en dehors de la population étudiée limitée peut conduire à un essai réussi, mais cela ne permettrait pas de guider la thérapie l’étude

Concept de mortalité attribuable

La mortalité à un moment prédéfini après l’inscription a été traditionnellement considérée comme le principal critère de choix dans la plupart des essais de soins critiques. La mortalité est facile à déterminer, n’implique aucune subjectivité, est courante dans les maladies graves et revêt une grande importance pour les patients. et la communauté des soins intensifs En raison de ces caractéristiques, elle répond à un grand nombre de critères pour un critère de jugement idéal et est largement utilisée. Cependant, elle peut ne pas convenir à certaines études de soins intensifs . convient aux études sur les complications des maladies graves, telles que les infections nosocomiales et, en particulier, la pneumonie nosocomiale. La pneumonie nosocomiale survient chez les patients hospitalisés dont l’hospitalisation sous-jacente est due à un large éventail de maladies. dépend du processus pathologique et de la sévérité de la maladie Toute mortalité associée à une pneumonie nosocomiale La mortalité attribuable est définie comme étant la mortalité totale moins la mortalité associée au processus de la maladie sous-jacente. La mortalité attribuable absolue de la PAV ou de la PAD serait la mortalité totale en la population étudiée moins la mortalité dans la population sans PAV et / ou PAD Pour qu’un essai de traitement de PAV et / ou PAD ait un effet sur la mortalité totale, la mortalité attribuable absolue doit être réduite. risque relatif de mortalité associée à la PAVV et / ou PAH, défini comme la mortalité chez les patients atteints de PAV et / ou PAH divisée par la mortalité chez les patients sans PAV et / ou PAD En conséquence, pour une quantité donnée de mortalité attribuable absolue, le risque relatif dépend de la mortalité dans la population sous-jacente, et le risque relatif peut ne pas généraliser entre les populations Enfin, l’autre méthode courante pour décrire la mortalité associée à la pneumonie nosocomiale est le rapport de cotes OR Un OR pour VAP et / ou PAH serait obtenu en divisant les probabilités de mortalité dans une population VAP et / ou HAP par les probabilités de mortalité dans une population sans PAV et / ou PAD De même, les RUP sont affectées par la mortalité de la population sous-jacente pour une mortalité absolue attribuable donnée; En outre, du point de vue de la conception d’un essai de traitement, si la mortalité attribuable à la PAV et / ou au PAH n’est qu’une petite fraction de la mortalité associée à la maladie critique que les maladies compliquent, il peut être difficile de déterminer si un signal est présent dans un essai de traitement En outre, les implications de taille d’échantillon sont énormes si l’effet du traitement est submergé dans les caractéristiques de bruit de la population étudiée sous-jacente

Mortalité attribuable de VAP

Cette première idée est que toutes les études sur la mortalité associée à la PAV incluent des patients traités avec des antibiotiques avec des degrés variables d’adéquation et de rapidité. Ce sont des déterminants importants des résultats et, pour des raisons évidentes, il n’y a pas d’études. Par conséquent, lorsque la mortalité imputable à la PAV est discutée, la qualité du traitement administré est implicite dans la discussion. Pour déterminer la mortalité par PAV, les chercheurs comparent la mortalité dans des groupes de patients gravement malades qui développent ou acquièrent la PAV. La difficulté se pose de savoir si les groupes avec et sans PVA sont par ailleurs identiques Parce que certains des facteurs de risque de PAV sont associés à de plus mauvais résultats d’une maladie grave, il est difficile de dissocier le pire résultat du processus de la maladie sous-jacente ou VAP Par exemple, En outre, si les résultats des soins intensifs sont utilisés et si la PAV augmente la durée du séjour à l’hôpital et la ventilation mécanique, le risque de décès au cours de la période d’hospitalisation est plus élevé. Cette période d’observation est plus élevée, ce qui peut conduire à un biais de temps à risque. Pour ces raisons, des essais observationnels inégalés de la mortalité imputable à la PAV ont tendance à surestimer la surmortalité et ne devraient pas être pris en compte. Les études cas-témoins tentent d’éviter les biais systématiques en faisant correspondre les patients atteints de PAV avec les patients sans PAV en utilisant des critères tels que la gravité de la maladie, le processus pathologique sous-jacent et le délai de développement de la PAV. PAV Bien que tous les facteurs qui influent sur les résultats ne correspondent pas aux études cas-témoins, leurs estimations de la surmortalité associée Les PAV sont plus susceptibles d’être réalistes. Pour déterminer la mortalité de référence dans les populations où la PAV survient, nous avons effectué une recherche documentaire de tous les essais sans rapport sur la mortalité associée à la PAV. Reflétant l’environnement thérapeutique actuel Nous avons trouvé un total d’essais inégalés comparant la mortalité chez les patients atteints de PAV avec mortalité chez les patients sans PAV Tableau La mortalité moyenne chez les patients gravement malades sans PAV dans ces essais était de%,% -% Dans les essais de grande envergure dont l’un incluait uniquement les patients atteints de PAV et l’un d’entre eux incluait des patients ayant une PAV soupçonnée et une revue systématique du traitement PAV qui incluait uniquement les patients atteints de PAV , la mortalité était ~% Dans les deux groupes Dans l’ensemble, le taux de mortalité chez les patients gravement atteints de PAV est élevé et doit être pris en compte lors de la planification V Essais APPour estimer l’effet de la PAV sur la mortalité, nous avons passé en revue tous les essais utilisant une méthodologie de contrôle cas. Nous avons trouvé un total d’essais Tableau et revue systématique Les critères d’appariement étaient variables mais incluaient habituellement la gravité de la maladie. Les essais ont été résumés pour les résultats de la mortalité en unité de soins intensifs, de la mortalité hospitalière et de la durée du séjour en USI, de l’hospitalisation et de la ventilation mécanique. Seuls les patients traumatisés ont été inclus dans les essais, les patients médico-chirurgicaux ont été inclus dans les essais et seuls les patients médicaux ont été inclus dans les essais. Il n’a pas été possible autrement de distinguer entre les patients médicaux et chirurgicaux. analyse des essais ayant rapporté la mortalité en unité de soins intensifs, en utilisant un modèle à effets aléatoires, la avec VAP était% intervalle de confiance [IC], – Dans l’ensemble, le taux de mortalité parmi les patients sans PAV était%, avec une mortalité imputable absolue de PMA de% IC%,% Il y avait une hétérogénéité significative parmi les essais I,%; % CI,% -% Deux essais ont rapporté une mortalité hospitalière et des soins intensifs Les essais du tableau sept ont rapporté une mortalité aux soins intensifs seulement et les essais ont rapporté une mortalité hospitalière seulement Seuls les patients traumatisés étaient inclus dans les essais, les patients médico-chirurgicaux Dans une méta-analyse des essais qui ont rapporté la mortalité en unité de soins intensifs, en utilisant un modèle à effets aléatoires, la mortalité de l’unité de soins intensifs associée à la PAV était un intervalle de confiance en%. [CI], – Dans l’ensemble, le taux de mortalité parmi les patients sans PVA était de%, avec une mortalité attribuable absolue de PAV de% IC,% -% Il y avait une hétérogénéité significative parmi les essais I,%; % CI,% -%

Analyse de l’heure à l’événement

Parmi les études cas-témoins, les données sur la durée du séjour en USI étaient disponibles pour, sur la durée du séjour hospitalier et sur la durée de la ventilation mécanique pour le tableau. Séjour en unité de soins intensifs, ou ventilation mécanique, il y avait un effet similaire pour tous Dans une méta-analyse des études ayant rapporté la durée du séjour en unité de soins intensifs, la prolongation de séjour attribuable à la PAV était les jours% IC, -; P & lt; , et le séjour hospitalier a été prolongé par jours% IC, -; P & lt; Dans les études qui ont porté sur la durée des séjours en unité de soins intensifs et à l’hôpital, il y avait une hétérogénéité significative dans les études sur la durée du séjour en unité de soins intensifs I,%; % IC,% -% mais pas d’hétérogénéité dans les études de durée du séjour hospitalier I,; % CI,% -% Dans les études où la durée de la ventilation mécanique était obtenue, la ventilation mécanique a été prolongée de plusieurs jours. P & lt; ; JE, %; % CI,% -%

Résumé

Sur la base des données actuelles, l’association entre la PAV et la mortalité ne semble pas claire. Bien qu’il y ait une hétérogénéité significative parmi les études rapportées, il semble y avoir une faible mortalité en unité de soins intensifs et aucune mortalité hospitalière. En outre, bien que la PAV prolonge les durées d’hospitalisation et de soins intensifs, la plus grande partie de la durée de séjour accrue se trouve dans l’unité de soins intensifs. En outre, la PAV prolonge le besoin de ventilation mécanique, ce qui peut garder les patients un mauvais pronostic de leurs comorbidités sous-jacentes à l’USI Ces deux facteurs augmenteraient la probabilité de décès en USI chez les patients qui développent VAPIt devrait être souligné que les taux de mortalité attribués calculés sont pour les patients atteints de PVA qui recevaient les schémas thérapeutiques qui étaient en place au moment de la conduite de l’étude L’adéquation et l’opportunité du traitement par VAP sont des déterminants importants de la VAP. Résultat AP ; cependant, peu d’études sur la mortalité imputable en rendent compte, et cela peut expliquer une partie ou la totalité de l’hétérogénéité observée entre les études. Parmi les autres causes possibles de variabilité des taux de mortalité, mentionnons l’inclusion d’un groupe hétérogène de patients. une norme de référence pour la PAV, l’inclusion de PAV causée par des agents pathogènes de virulence variable et de pharmacorésistance et l’inclusion de patients présentant un spectre de comorbidités et de gravité de la maladie. En raison du nombre de déterminants potentiels de l’impact de PAV sur la mortalité, Il n’est pas surprenant que l’hétérogénéité ait été observée Malgré cela, l’association entre la PAV et les résultats cliniques, comme la durée du séjour en USI, le séjour à l’hôpital et la ventilation mécanique, semble plus robuste, car la direction de l’effet était la même. paramètres

Implication pour la conception de l’étude

Deux types de modèles d’étude sont possibles lorsque l’on considère des essais de traitement: études de supériorité et études d’équivalence Une étude de supériorité ne serait pas faisable si la mortalité attribuable à la PAV est faible ou inexistante Avec le traitement actuel Si l’on considère un essai de traitement avec des thérapies différentes et une thérapie nouvelle, par rapport au traitement standard, tant que le nouveau traitement est égal ou supérieur au traitement standard, une réduction de la mortalité totale ne serait pas observée; Tout ce qu’on verrait est la mortalité de référence dans la population étudiée dans les deux bras. Avec l’utilisation de la mortalité, le seul type d’étude possible serait une étude d’équivalence réponse. Dans ce type d’étude, la mortalité observée serait la mortalité sous-jacente. population avec PAV si les traitements étaient équivalents Si la thérapie de comparaison était plus mauvaise, un taux de mortalité plus élevé dans le groupe de comparaison serait observé, et de cette manière, un signal d’absence d’effet serait observé Cependant, dans les populations avec une mortalité de base élevée des augmentations cliniquement importantes de la mortalité associée à la PAV pourraient être dissimulées à moins d’utiliser des échantillons de grande taille. Par exemple, en tenant compte de la capacité de détecter une augmentation de la mortalité associée à la PAVV cliniquement importante et si la mortalité de base était de augmentation de la mortalité de% à%, les patients par groupe seraient nécessaires pour atteindre le% de puissance à un taux de mortalité de base de la population En outre, si la mortalité était utilisée comme critère principal, le moment de la détermination serait très important. Il peut y avoir une différence entre la mortalité aux soins intensifs et à l’hôpital, et l’utilisation de la seule mort en unité de soins intensifs peut conduire à conclusions erronées concernant l’effet du traitement De même, l’utilisation de délais arbitraires pour la détermination de la mortalité, comme le jour, le jour ou plus ou le jour, pose des questions importantes. On ne sait pas si la mortalité par PAV se produit ou si la PAV a un effet sur la mortalité à long terme Il est probable que la mortalité survienne aux deux moments, comme pour les autres maladies graves , et toute étude de mortalité associée à la PAV doit prendre en compte les événements cliniques tels que la Le séjour en unité de soins intensifs, le séjour à l’hôpital et la ventilation mécanique semblent être influencés de façon plus constante par la PAV et sont cliniquement importants pour les patients et les cliniciens. t sur ces paramètres malgré le traitement, des essais de supériorité et d’équivalence du traitement de la PAV seraient possibles Bien qu’il soit possible que l’ampleur de l’effet de la PAV sur ces paramètres soit surestimée dans des comparaisons simples entre patients avec et sans PAV, Utilisant une approche analytique plus sophistiquée, Beyersmann et al ont utilisé la pneumonie nosocomiale dans l’unité de soins intensifs comme covariable dépendant du temps dans un modèle à risques proportionnels et ont trouvé qu’il y avait encore un effet important sur la prolongation de l’USI reste moyen ± écart-type, ± jours Bien que le temps des événements cliniques puisse être influencé par des facteurs autres que l’état clinique des patients, il est possible d’atténuer leur influence avec des procédures, protocoles et études cliniques appropriés , comme la randomisation et l’aveuglement, par exemple, la durée de la ventilation mécanique a été fréquemment utilisée De plus, ces mesures, telles que la survie et les jours sans ventilation ou la sortie de l’hôpital, pourraient être combinées à la mortalité pour augmenter leur robustesse. En conclusion, la PAV et la PAD sont des maladies qui surviennent chez un groupe de patients sans commune La VAP a probablement des effets variables sur la mortalité et les résultats cliniques, selon le processus pathologique sous-jacent et la population de patients. Cependant, en raison des limites de la littérature actuelle, nous sommes Dans l’ensemble, la PAV a peu d’effet sur la mortalité hospitalière mais a proportionnellement plus d’impact sur la durée du séjour hospitalier et la ventilation mécanique. Des méthodes améliorées d’étude de la PAV et du PAD sont nécessaires, de sorte que les patients sont regroupés dans des essais observationnels. sur les effets des essais de traitement VAP et VAP sont plus homogènes Un Tant que ces résultats sont disponibles, en raison des limites de la compréhension actuelle de l’impact de la PAV sur les résultats, l’utilisation de la mortalité comme critère principal dans les essais de traitement par PAV est problématique et nécessiterait des échantillons de grande taille. comme la survie et les jours sans ventilateur ou la survie et les jours sans soins intensifs, sont des points finaux possibles qui auraient moins de ces inconvénients et devraient être considérés

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels JGM a reçu une aide sans restriction de Astra-Zeneca, Bayer et Covidien pour des recherches sur la pneumonie assistée par ventilateur DKH a reçu une aide sans restriction de Astra-Zeneca et Bayer pour des recherches sur la pneumonie sous ventilation assistée. a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Atelier sur les questions dans la conception des essais cliniques pour les médicaments antibactériens pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie associée au ventilateur», parrainé par la Food and Drug Administration des États-Unis. des médecins thoraciques, American Thoracic Society, et la Society of Critical Care Medicine, avec le soutien financier de la recherche pharmaceutique et des fabricants de l’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuticals, et Forest Pharmaceuticals

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