previous arrow
next arrow
Slider
Cardiologie

Taux et amplification de la résistance aux médicaments chez les patients déjà traités par la tuberculose à Kampala, Ouganda

-->

Contexte Mycobacterium tuberculosis résistant aux médicaments est devenu une menace mondiale Dans les contextes où les ressources sont limitées, les patients ayant des antécédents de tuberculose peuvent souffrir d’une maladie pharmacorésistante et peuvent connaître de mauvais résultats. Il est nécessaire de mesurer l’étendue et les facteurs de risque. Nous avons mesuré la prévalence de la résistance aux médicaments de première et de deuxième intention et analysé les facteurs de risque associés à la pharmacorésistance de base et à la pharmacorésistance acquise. Nous avons mesuré la prévalence de la résistance aux antituberculeux de première intention et de seconde intention de juillet 2003 à novembre 2006. La prévalence de la tuberculose multirésistante était de 127% Intervalle de confiance à 95% [IC 95%], 96% -163% Résistance aux médicaments de deuxième intention faible Les facteurs associés à la TB multirésistante à l’inclusion comprenaient un antécédent d’échec thérapeutique, 236; IC à 95%, 77-724, odds ratio antécédents multiples de tuberculose, 156; IC à 95%, 50-491 et cavités présentes sur le rapport de cotes des radiographies thoraciques, 59; IC à 95%, 12-295 Parmi une cohorte de 250 patients, 52% IC 95%, 28% -87% ont été infectés par M tuberculosis qui ont développé une résistance supplémentaire aux médicaments L’amplification de la pharmacorésistance était associée à la résistance existante au médicament P × 01 Conversion des cultures d’expectorations retardées P × 01Conclusions Le fardeau de la pharmacorésistance chez les patients tuberculeux déjà traités en Ouganda est considérable, et le risque de générer une pharmacorésistance supplémentaire est important. Il y a un besoin urgent d’améliorer le traitement de ces patients à faible revenu. des pays

Mycobacterium tuberculosis résistant aux médicaments est devenu une menace majeure pour la santé publique mondiale Des souches résistantes ont été identifiées dans la plupart des pays [1] Pendant des décennies, les programmes de lutte contre la tuberculose ont concentré leurs efforts sur les patients nouvellement diagnostiqués. Cependant, comparés aux patients avec de nouveaux cas de tuberculose, les patients présentant une tuberculose ayant des antécédents de traitement subissent de moins bons résultats et présentent une mortalité accrue et des taux plus élevés de résistance aux médicaments [2] Fait important, TB multirésistante au moins la rifampicine et l’isoniazide, sont 5 à 10 fois plus fréquents chez les patients ayant reçu un traitement antituberculeux que chez les patients ayant une nouvelle tuberculose [1]. Récemment, la tuberculose ultrarésistante est également devenue une préoccupation mondiale [3, 4 ] La menace mondiale croissante de résistance aux médicaments antituberculeux a incité l’Organisation mondiale de la Santé à demander aux programmes nationaux de lutte contre la tuberculose de blem [5] La résistance aux médicaments se développe principalement par la sélection de mutations naturelles en présence d’un traitement inadéquat [6]. Une fois la résistance initiale développée, l’acquisition d’une résistance à d’autres médicaments est plus probable et le traitement standard peut être sous-optimal. , 8] Les études antérieures sur l’acquisition de la pharmacorésistance sont limitées par leur conception rétrospective, l’accent mis sur de nouveaux cas de tuberculose, le biais de sélection de la population étudiée, l’absence ou l’incomplétude du génotype M souche de M tuberculosis, qui peut être associée à des taux accrus de résistance aux médicaments [9-13] L’OMS a classé l’Ouganda comme un pays lourdement touché par la tuberculose [14]. La sagesse commune est que la tuberculose multirésistante est rare dans la plupart des sous-régions. Afrique subsaharienne [15] Cependant, il existe actuellement peu d’informations sur la pharmacorésistance en Ouganda, et les tests de sensibilité aux médicaments ne sont pas systématiquement pratiqués. La résistance aux médicaments chez les patients tuberculeux ayant déjà été traités en Ouganda se limite à une étude portant sur 45 patients [16]. Nous rapportons ici la fréquence et les facteurs associés à la pharmacorésistance chez les patients TB traités à Kampala en Ouganda. de la résistance aux médicaments chez M tuberculosis chez un sous-groupe de patients pendant ou après le retraitement

Patients et méthodes

Population étudiée L’étude a porté sur des patients atteints de tuberculose expérimentés consécutivement à un traitement et présentés à la clinique NTLP du Programme national de lutte contre la tuberculose et la lèpre de l’hôpital de Mulago à Kampala, en Ouganda, de juillet 2003 à novembre 2006. centre de référence environ un tiers des patients sont référés et la plus grande clinique de traitement de la tuberculose à Kampala, une zone principalement urbaine avec ~ 25% de tous les cas de tuberculose rapportés au NTLP chaque année Les patients étaient inscrits s’ils étaient âgés de 18 ans, Nous avons utilisé un questionnaire standardisé pour recueillir des informations démographiques et cliniques pertinentes. Tous les patients ont reçu un test de dépistage du VIH. Les patients ont été classés, selon les sous-catégories de l’OMS [17] des pati En cas de rechute, de traitement après échec, ou de traitement après défaillance, avec l’utilisation d’une fiche de traitement antituberculeux antérieure pour 59% des patients ou d’un dossier hospitalier pour 41% des patients. La plupart des patients 83% ont subi une radiographie thoracique au moment du dépistage

Les patients qui ont refusé l’admission à l’hôpital ont reçu un approvisionnement en médicaments d’un mois. Après la sortie de l’hôpital, les médicaments ont été fournis tous les mois, conformément aux pratiques du NTLP. Après la sortie de l’hôpital, des visites de suivi à la clinique ont été planifiées mensuellement pendant le cours de traitement de la tuberculose de 8 mois, au mois 9, puis tous les trimestres pendant au moins 2 ans. Les visites de suivi ont permis d’évaluer la conformité du traitement à l’examen des fiches de traitement, les numérations mensuelles des pilules et l’auto-évaluation des patients. La conformité a été catégorisée en une échelle ordinale de 5 niveaux entièrement respectée. -la moitié des doses, a raté la plupart des doses, et ne respecte pas du tout les patients qui ont manqué jusqu’à 2 mois de traitement ont eu leur cours de traitement prolongé par le nombre de doses manquées Les patients qui ont manqué ⩾2 mois de traitement ont commencé un nouveau traitement. Au cours du suivi, 2 échantillons d’expectoration ont été prélevés pour microscopie de bacilles acido-résistants et culture à des moments prédéfinis mois 1, 2, 5, 8, et 12; des échantillons supplémentaires ont été recueillis lors de visites ultérieures si une toux était présente. Le moment de la conversion en culture a été défini comme le premier moment où les deux échantillons d’expectoration étaient négatifs pour M tuberculosis par culture. soit le système BACTEC 460 jusqu’en juillet 2006, soit le système BACTEC MGIT 960 après juillet 2006; Becton Dickinson, selon les recommandations des fabricants [18] La confirmation du complexe M tuberculosis a été déterminée par le test Bactec NAP Becton Dickinson ou PCR pour IS6110, comme décrit ailleurs [19] Le nombre de jours d’inoculation du milieu 12B jusqu’à un BACTEC positif L’indice de croissance des résultats de culture,> 30 a été déterminé pour des échantillons obtenus à l’inclusion. Les isolats de M tuberculosis obtenus à l’inclusion ont été soumis à des tests DST de streptomycine, isoniazide, éthambutol, rifampicine et pyrazinamide en utilisant BACTEC 460 ou BACTEC MGIT. 960 systèmes d’essai En août 2003, les isolats ont été testés pour la résistance à l’ofloxacine par la méthode BACTEC 460 à une concentration critique de 2 μg / mL. Les isolats résistants à l’isoniazide et à la rifampicine ont été testés pour la résistance aux médicaments de deuxième ligne. , la kanamycine, l’éthionamide et l’acide para-aminosalicylique ont été testés en utilisant la proportion de gélose MiddleBrook 7H10 méthode [20] à des concentrations critiques de 10, 5, 5 et 2 μg / mL, respectivement. Le contrôle de la qualité de l’antibiogramme de première intention a été effectué par le CDC des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis; Environ 100 isolats par an sont réanalysés au CDC avec une concordance de 95% à 100%. Au cours du suivi, une nouvelle antibiogramme a été réalisée chez les patients ayant une culture positive pour M tuberculosis ⩾5 mois après le traitement. de l’isolat initial du patient, l’analyse du polymorphisme de longueur de fragment de restriction IS6110 a été réalisée sur les deux isolats [21] Les patients ont été définis comme ayant une tuberculose M résistante aux médicaments si un isolat de suivi était identique à l’isolat initial mais Le statut d’infection au VIH a été déterminé à l’aide d’un algorithme de test rapide recommandé par l’OMS [22] Les échantillons rares qui n’ont pas pu être résolus avec cet algorithme ont été évalués par PCR Tous les patients infectés par le VIH ont été référés aux traitements antirétroviraux L’analyse de l’acquisition de la pharmacorésistance a inclus tous les patients qui ont fourni un échantillon d’expectoration au mois 5 après l’inscription ou plus tard Toutes les données ont été collectées à l’aide de questionnaires prédéfinis et ont été saisies et gérées à l’aide d’un système Microsoft Access Microsoft Data ont été analysées avec Stata / SE, version 92 StataCorp Soit le test standard Χ2 soit le test for2 pour les analyses univariées pour identifier les facteurs associés aux résultats d’intérêt Les facteurs significativement associés au niveau de 15% ont été étudiés dans des analyses multivariées. Des modèles de régression logistique multiple ont été ajustés et des associations ont été quantifiées par des ORs avec des IC à 95%. La période d’analyse débute à la date d’inscription dans la cohorte de l’étude et se termine à la date de la première acquisition de la pharmacorésistance ou à la date à laquelle le dernier échantillon d’expectoration a été fourni. Le sous-comité de recherche sur le SIDA du Conseil national des sciences et de la technologie de l’Ouganda Les comités d’évaluation institutionnelle de l’Université de médecine et de dentisterie du New Jersey et de la London School of Hygiene and Tropical Medicine ont approuvé l’étude

Résultats

Description de la cohorte De juillet 2003 à novembre 2006, nous avons examiné 620 sujets et inclus 410 patients 66% La raison la plus fréquente d’exclusion 161 [77%] des 210 patients était un frottis de bacille acidorésistant négatif ou un résultat de culture. patients 258; 63% vivaient à Kampala et 125 30% des patients étaient référés à la clinique; la plupart de ces patients 86; 69% ont été orientés vers un traitement antituberculeux Les patients de l’étude étaient majoritairement âgés de 33 ans et les hommes de 261; 64% La raison la plus fréquente du retraitement de 232 patients; 57% était un tableau de rechute 1 Parmi les 341 patients pour lesquels une radiographie thoracique a été réalisée, la plupart ont démontré une progression de 203; 59% ou modéré 102; 30% de la maladie sur la radiographie thoracique, et 228 67% avaient une maladie cavitaire Près de la moitié 197 patients; 48% étaient infectés par le VIH Parmi les 159 patients infectés par le VIH qui avaient un nombre de CD4 mesuré, 105 66% avaient un nombre de cellules CD4 × 200 cellules / μL Quatre-vingt-neuf patients 22% avaient eu ⩾2 épisodes de TB avant l’enrôlement et avait reçu une thérapie pour chaque

Tableau 1Voir grand DiapositiveTaractéristiques des patients atteints de tuberculose ayant déjà été traités lors de l’inscription à l’étude à Kampala, Ouganda, de 2003 à 2006 Tableau 1Voir grand DiapositiveCaractéristiques des patients tuberculeux ayant déjà été traités pendant l’étude à Kampala, Ouganda, de 2003 à 2006Fréquence de la pharmacorésistance au moment de l’inscription, les résultats de la DST étaient disponibles pour 409 998% des 410 patients inclus Isolats provenant de 115 patients 281%; IC à 95%, 238% -327% étaient résistants à au moins 1 médicament de première ligne figure 2 La prévalence de la monorésistance à l’isoniazide était de 247% IC 95%, 206% -292% Cinquante-quatre 132% des 409 isolats étaient résistants la rifampicine; 52 de ces isolats étaient également résistants à l’isoniazide, ce qui a entraîné un taux de tuberculose multirésistante de 127% IC à 95%, 96% -163% Quatre 13%; IC à 95%, 04% -34% des 297 isolats testés étaient résistants à l’ofloxacine, y compris 1 isolat de TB non-MDR et 3 isolats de TB-MR

Figure 2View largeTéléchargementPrévalence de la résistance aux antituberculeux de première intention parmi 409 patients tuberculeux précédemment traités à Kampala, Ouganda, de 2003 à 2006 IC à 95% Le nombre de patients atteints de tuberculose résistante à chaque combinaison médicamenteuse ou médicamenteuse est indiqué MDR 95% IC sont indiqués Le nombre de patients atteints de tuberculose résistants à chaque combinaison médicamenteuse ou médicamenteuse est compris entre 2003 et 2006 Les patients atteints de TB antituberculeux de Kampala (Ouganda) de 2003 à 2006 présentent un taux de résistance élevé aux antituberculeux de première intention. MDR indiquée, multirésistance à la drogue: sept pour cent 90 des 52 isolats MDR ont démontré une résistance à d’autres médicaments de première intention; 14 27%, 19 36% et 14 27% d’isolats étaient résistants à un total de 3, 4 et 5 médicaments de première ligne, respectivement. Dans l’ensemble, 43 isolats MDR étaient résistants à l’éthambutol, 26 50% étaient résistants au pyrazinamide et 25 48% étaient résistants à la streptomycine Des résultats de DST de deuxième ligne étaient disponibles pour 51 isolats de MDR 98%; nous avons détecté une résistance aux isolats d’éthionamide 8; 16%, d’ofloxacine 3 isolats; 59% et l’isolat de kanamycine 1; 20% Aucun isolat n’était résistant à la capréomycine ou à l’acide para-aminosalicylique Le 1 isolat qui présentait une résistance à la kanamycine était également résistant à l’ofloxacine, premier cas connu de tuberculose ultrarésistante en OugandaCaractéristiques des patients atteints de tuberculose multirésistante à l’inclusion qui présentaient une tuberculose multirésistante au tableau 2 de l’inscription étaient plus susceptibles d’avoir des antécédents d’échec du traitement P × 001 et d’avoir eu ⩾2 épisodes de tuberculose P × 001 En moyenne, les personnes atteintes de tuberculose multirésistante étaient plus jeunes radiographie L’infection par le VIH n’était pas associée à la TB-MR Dans un modèle de régression logistique, la TB-MR à l’inclusion était fortement associée à un antécédent d’échec du traitement. OR, 236; IC à 95%, 77-724, présence de cavités sur la radiographie thoracique OR, 59; IC à 95%, 12-295, et plusieurs épisodes antérieurs de TB table 2

Tableau 2View largeDownloadDrude et OR ajustés pour les caractéristiques associées à la TB multirésistante tuberculose multirésistante lors de l’inscription, pour les patients TB antituberculeux à Kampala, Ouganda Tableau 2View largeDownload slideOrles OR ajustés et corrigés pour les caractéristiques associées à la TB multirésistante tuberculose MDR à l’inclusion, pour les patients TB traités à Kampala, OugandaAcquisition de résistance aux médicaments Deux cent quatre-vingt-dix patients dont 21 sur 52 TB MDR ont été admis dans le service et suivis prospectivement Parmi ces 290 patients, 250 86%, dont 13 avec des isolats MDR fournis La plupart des patients ont déclaré une observance complète du traitement 84% ou ont déclaré n’avoir manqué que quelques doses 6% La plupart des patients avec TB non-MDR 81% conversion expérimentée de la culture d’expectoration au mois 5 du traitementSur les 250 patients, 32 13% avaient une culture positive pour M t uberculose au mois 5 ou plus tard, et une deuxième série de DST a été effectuée; 13 52%; IC à 95%, 28% -87% de ces patients avaient des isolats qui présentaient une résistance nouvellement acquise à au moins 1 tableau de médicaments de première ligne 3 Tous les 13 isolats présentaient un profil de polymorphisme de longueur de fragment de restriction correspondant à celui de l’isolat Sur les 13 patients, 6 46% avaient déjà une tuberculose multirésistante et ont acquis une résistance à d’autres médicaments. 5 38% ont développé une TB MDR, 2 avaient un isolat initial sensible à tous les médicaments et 3 avait un isolat initial résistant à l’isoniazide plus 2 autres médicaments Tableau 3 Sur 29 patients atteints de TB non résistante à l’isoniazide au départ, 3 à 10% de résistance à la rifampicine Parmi les 2 patients avec isolats résistants à la rifampicine et 9 avec isolats résistants à des médicaments autres que l’isoniazide ou la rifampicine, aucun n’a acquis de résistance supplémentaire Le délai médian de détection de l’acquisition de la résistance était de 36 semaines intervalle interquartile, 30-51 semaines

Tableau 3Voir grand DiapositiveTaractéristiques des patients déjà traités atteints de tuberculose TB qui ont acquis une résistance aux médicaments de première ligne pendant la période de suivi Tableau 3Voir grand DiapositiveTaractéristiques des patients déjà traités atteints de tuberculose TB qui ont acquis une résistance aux médicaments de première ligne pendant la période de suiviPour la Les résultats de l’antibiogramme initial ont été classés en trois groupes: résistance à l’isoniazide et à la rifampicine MDR, résistance à l’isoniazide ou à la rifampicine mais pas aux deux, et tout autre schéma de résistance ou susceptibilité complète. Les caractéristiques de base suivantes ont été étudiées. avec l’acquisition de la pharmacorésistance: profil DST, étendue de la maladie pulmonaire sur la radiographie thoracique, présence de cavités sur la radiographie thoracique, temps avant un résultat de culture positif, indice de masse corporelle, infection par le VIH et pour les patients infectés par le VIH, numération des CD4 et l’utilisation de médicaments antirétroviraux; Nous avons également étudié la conformité du traitement et le délai de réalisation du tableau 4 de conversion des cultures d’expectorations. Le risque de contracter une résistance aux médicaments était indépendamment associé à la résistance à la rifampicine ou à l’isoniazide à la valeur initiale ajustée de 100; IC à 95%, 22-448, TB ajusté TB, HR: 102; IC à 95%, 25-423, et un retard de conversion de la culture d’expectorations après ≥ 5 mois de traitement ajusté HR, 250, IC 95%, 30-2078 infection VIH, présence de cavités sur la radiographie thoracique, et TB plus avancé sur la radiographie thoracique ne sont pas associés à l’acquisition de la résistance aux médicaments

Tableau 4View largeDownloadTarifs de risque corrigés et ajustés HRs pour les caractéristiques associées à l’amplification de la pharmacorésistance chez les patients précédemment traités atteints de tuberculoseTable 4View largeDownloadTarifs de risque corrigés et ajustés HRs pour les caractéristiques associées à l’amplification de la pharmacorésistance chez les patients tuberculeux préalablement traités

Discussion

Ainsi, nous concluons que la résistance à la rifampicine est un excellent marqueur de la TB-MR, comme suggéré ailleurs [25, 27]. L’indisponibilité des médicaments de seconde intention en Ouganda explique vraisemblablement les faibles niveaux de résistance à la rifampicine. médicaments en ligne chez les patients atteints de TB-MR Les taux élevés de résistance à l’éthionamide peuvent être attribués à une résistance croisée avec l’isoniazide [28] ou à une erreur de laboratoire [20]. La résistance globale à l’ofloxacine était faible; parmi les isolats MDR, nous avons observé un taux de résistance à l’ofloxacine de 58% Ces résultats sont encourageants en raison de l’utilisation répandue des fluoroquinolones dans le traitement d’affections autres que la TB. En accord avec des études antérieures, nous avons trouvé d’échec du traitement [2, 29], augmentation du nombre d’épisodes antituberculeux antérieurs [30] et présence de cavités sur la radiographie thoracique [31] Dans le poumon humain, la sélection des mutations pharmacorésistantes de M tuberculosis se produit principalement dans les cavités , un site de charges bactériennes élevées, une réplication mycobactérienne active, des taux réduits de médicaments antituberculeux et une diminution de l’exposition aux mécanismes de défense de l’hôte [32, 33] Ces résultats suggèrent que la sélection de résistance se produit au cours de plusieurs traitements , un processus qui aboutit à une tuberculose multirésistante conduisant à un échec du traitement Cependant, notre étude est incapable de faire la distinction entre la relation de cause à effet proposée et la Nous n’avons pas trouvé d’association entre le VIH et la tuberculose multirésistante Ceci soutient les données précédemment rapportées d’Afrique de l’Est [34, 35] et d’autres pays en développement [11, 30, 36] mais contraste avec des études américaines, dans lesquelles les clusters MDR associés au VIH ont été liés à la transmission nosocomiale [37] Notre étude a plusieurs limites Etant donné que la DST n’est pas systématiquement pratiquée en Ouganda, nous n’avons pas pu déterminer si MDR de la résistance primaire ou de la résistance acquise lors d’un épisode antituberculeux antérieur Nos critères d’éligibilité ont pu exclure un nombre disproportionné de patients infectés par le VIH plus susceptibles d’avoir une tuberculose avec des résultats négatifs au frottis bacillaire acidorésistant [38]. avec des résultats de frottis négatifs que nous avons exclus, seulement 9 7% ont eu des résultats de culture positifs En outre, notre population d’étude peut ne pas être représentative de tous les cas récurrents en Ouganda, parce que Biais de sélection et de référence Une enquête nationale est nécessaire pour donner une image plus précise de la pharmacorésistance en Ouganda. Dans cette cohorte de patients tuberculeux préalablement traités, environ 5% des patients ont développé une résistance médicamenteuse pendant ou après le traitement malgré l’observance du traitement; Le risque de résistance acquise était le plus élevé chez les patients qui présentaient une résistance aux médicaments existante et chez ceux dont les expectorations étaient lentes à stériliser pendant le traitement. Il a été démontré que ces deux facteurs prédisaient une rechute [39] n’ont pas été associés auparavant à un risque accru de pharmacorésistance acquise Bien que la proportion de patients ayant acquis une résistance dans cette étude puisse sembler faible, notre rapport ne reflète qu’un seul cycle de traitement dans une cohorte de patients lourdement traités 22% avaient reçu ⩾2 cycles de traitement avant l’inscription, et donc, nos résultats peuvent sous-estimer le degré d’amplification de la pharmacorésistance. En outre, extrapolant nos résultats au reste de l’Ouganda, où 10% -22% des 41 000 cas déclarés en 2005 [14] des cas de tuberculose récurrente, indique que 80 à 170 nouveaux cas de tuberculose multirésistante sont générés chaque année – un problème de santé publique considérable. Nos résultats et ceux rapportés ailleurs [40] suggèrent que les personnes précédemment traitées pour la tuberculose pourraient constituer un réservoir de résistance aux médicaments persistante et croissante et une source de contagion pour la population générale. Cette étude suggère que les programmes de lutte antituberculeuse continuent d’être axés presque exclusivement sur: de nouveaux cas de tuberculose ne sont plus judicieux et soutient la récente recommandation de l’OMS pour que les programmes nationaux s’attaquent d’urgence au problème croissant de la pharmacorésistance [5]. Notre analyse de l’acquisition de la pharmacorésistance présente des limites Les infections mixtes ne sont pas exclues [41]; Cependant, il est généralement admis que les infections mixtes sont rares [42]. Notre analyse de la pharmacorésistance acquise était limitée aux patients présentant une réponse clinique ou microbiologique sous-optimale au traitement. Le développement d’une pharmacorésistance chez d’autres patients serait passé inaperçu. des résultats observés ont abouti à des IC à 95% Le fardeau de la pharmacorésistance chez les patients tuberculeux déjà traités en Ouganda est important et en augmentation Avec les schémas thérapeutiques actuellement recommandés, le risque de générer davantage de résistance aux médicaments est important. patients préalablement traités par la tuberculose dans les pays à faible revenu

Remerciements

Nous remercions Grace Nyakoojo, la visiteuse de santé à domicile; les infirmières du pavillon Mulago tuberculosis; Annette Mugenyi, administrateur du projet; et Nancy Reilly, Karen Morgan, Kevin Fennelly, Robert Wallis, Leigh Anne Shafer, Francis Adatu-Engwau, Jimmy Whitworth et Heiner Grosskurth, pour leurs conseils d’experts et leur soutien. Soutien financier The Wellcome Trust 063410 / ABC / 00 / Z Conflits d’intérêts potentiels Tous auteurs: pas de conflits

Back To Top